Egy rezisztens baktériumfertőzés matematikailag feltérképezett múltja
Képzeljük el a következő, nagy kihívást jelentő helyzetet. Olyan betegeket szeretnénk meggyógyítani, akik panaszainak hátterében egy Helicobacter pylori nevű baktérium által okozott fertőzés áll, amely súlyos esetekben akár gyomorfekélyt, gyomorrákot és más betegségeket is okozhat. A betegek kezelésére egy ebben az esetben széles körben használt, clarithromycin nevű antibiotikumot alkalmazunk, mire azt tapasztaljuk, hogy a páciensek igen jelentős része, kb. 17%-uk esetében a baktériumfertőzés egyszerűen nem reagál a kezelésre, más szóval rezisztens arra. Ezen a ponton nem kisebb nehézséggel nézünk szembe, mint a WHO által is „legproblematikusabb”-ként rangsorolt clarithromycin-rezisztens H. pylori fertőzés. A rangos Nature Communications folyóirat idén megjelent [1] cikke pontosan ezen fertőzés dinamikáját és eredetét vizsgálja – a fent említetteknek megfelelően – 4744 fertőzött páciens adatai alapján, mégpedig a betegek múltbeli gyógyszerfogyasztásának összefüggésében. A Szegedi Tudományegyetem és a Semmelweis Egyetem kutatói közötti együttműködés keretében született eredmények egyik pillére egy új epidemiológiai modell. Ez utóbbi megalkotásának matematikai munkálatai, illetve az ehhez szükséges innováció és problémamegoldás Röst Gergely matematikus (SZTE, Bolyai Intézet) nevéhez fűződik.
Jelen írás célja, hogy az említett cikk szövetéből egy matematikailag érdekes vezérfonalat kiragadjon, annak szükséges kontextusát elmagyarázza, és ennek mentén röviden bemutassa, hol, hogyan és miként alkalmazza az orvosi-matematikai tanulmány ezt az új epidemiológiai modellt. Ennek megértéséhez tegyünk pár lépést hátra, és térjünk vissza kiindulópontunkhoz, a 4744 regisztrált H. pylori-fertőzött beteg adataihoz. Kocsmár Éva és Lotz Gábor, a Semmelweis Egyetem kutatói egy modern fluoreszcens technológiával (érdemes megnézni a publikációban a gyönyörű felvételeket!) megvizsgálták mind a 4744 páciens gyomorbiopsziás mintáját, és megállapították, hogy az antibiotikumra rezisztens vagy nem rezisztens baktériummal voltak-e megfertőződve, netán mindkettővel. Itt azonban nem álltak meg: hogy fényt derítsenek a H. pylori baktérium antibiotikum-rezisztenciájának eredetére, a kutatók azt is megvizsgálták, e 4744 beteg múltbeli gyógyszerfogyasztása milyen összefüggésben van a rezisztencia gyakoriságával. Ehhez fel kellett térképezni az összes beteg gyógyszerszedési történetét. Amint a lenti ábra is mutatja, a betegek gyógyszerszedési múltjának leírásánál a szerzők nemcsak magát a clarithromycin (Cla)-t vették figyelembe, mint magától értetődően fontos tényezőt, hanem innovatív módon egy újabb faktorként definiálták magát a makrolid antibiotikum-családot is, amibe többek között a Cla is tartozik. Ez a bizonyos értelemben szokatlan megközelítés valóban a kutatás egyik újdonsága, hiszen a makrolidok, amelyeket sok egyéb betegség kezelésére alkalmaznak, ugyanúgy hozzájárulhatnak a gyakoribb Cla-rezisztenciához. Ennek fényében a szóban forgó ábra harmadik tortadiagramja egy különösen érdekes csoportot jelez: a betegek egy jelentős része, 140 fő soha nem szedett makrolid típusú antibiotikumot (így Cla-t sem), mégis Cla-rezisztens baktériummal volt megfertőzve – a cikk ezt a jelenséget definiálja primer rezisztens fertőzésként. Honnan erednek ezek a fertőzések? Alapvetően kétféle módon jöhetnek létre: egy eredetileg nem-rezisztens (wild type) baktériumfertőzés spontán belső mutációja során, vagy pedig eleve rezisztens baktériummal való fertőződés, közvetlen átadás útján.
1. ábra
E 140 embernek természetesen nincs, sőt, az esetek túlnyomó többségében nem is lehet emléke arról, hogy az ő konkrét esetükben fennálló primer rezisztencia mutációs vagy átadásos eredetű, más szóval e fertőzéseknek csak a jelene ismeretes, a múltja nem. Ezeknek a primer rezisztens fertőzéseknek az eredete nemcsak önmagában érdekes kérdés: ezen múltak legalábbis várható értékben vett megismerése fontos következményeket és tanulságokat hordoz. Írásunkban röviden bemutatjuk, hogy a Röst Gergely által létrehozott matematikai modell segítségével többek között ez a nehéz probléma is megoldható. Vegyük észre, hogy ez a múltkeresési feladat érdekes fordítottja a relatíve közismert predikciós matematikai alkalmazásoknak: itt a jövő helyett a múltat szeretnénk kiszámítani, a rezisztencia eredetét akarjuk „megjósolni”. A kérdés tehát képletesen: a fenti 1. ábrán hogyan jutunk át a kék-rózsaszín szaggatott vonalon, a válasz pedig az alább látható új epidemiológiai modell segítségével adható meg.
E modell felállításánál a kutatók innovatív módon beépítették az ún. homorezisztencia és heterorezisztencia fogalmát is, így a rendszer megértéséhez ezeket röviden tisztázzuk. A fertőzés heterorezisztens, ha a fertőzöttben egyaránt élnek Cla-rezisztens és nem-rezisztens H. pylori törzsek is, míg a kizárólag Cla-rezisztens törzzsel fertőzött eseteket homorezisztensnek hívjuk. A nyilak fejezik ki a kompartmentek közötti átmeneteket, például ha valaki megfertőződik, gyógyszert szed, vagy éppen meggyógyul, akkor az új állapotának megfelelő kompartmentbe kerül. Ezek után a modell jelölései kézenfekvők, például az 
kompartment jelöli azt a fertőzésmentes populációt, amely a múltban soha nem fogyasztott makrolid típusú antibiotikumokat (azaz „makrolid-naive”), 
a wild-type (nem rezisztens) törzzsel fertőzött és makrolid-naive populáció, 
és 
pedig a heterorezisztens, illetve homorezisztens törzsekkel fertőzött makrolid-naive populáció. Gyakorlatilag ez utóbbi két halmaz felel meg a cikk által azonosított 140 fős csoportnak (makrolid-naive Cla-rezisztens fertőzött populáció). Az ábráról rögtön leolvasható, hogy az ezekbe a kompartmentekbe való összesített érkezési ráta
,az eleve rezisztens baktériumtörzzsel való átadásos fertőzések aránya pedig értelemszerűen
.A probléma megoldása természetesen ezzel még nem ér véget, hiszen a modell számos paramétere nem mérhető, többek közt maga 
sem – valójában a modell egyik legfőbb érdeme pontosan az, hogy ezeket a nem mérhető értékeket képes számszerűsíteni. Ezen számszerűsítésnek dióhéjban az az észrevétel a kulcsa, hogy a modell által leírt dinamikának vannak kifejezetten lassú részei. Ezt a megfigyelést, illetve a lassúság koncepcióját matematikailag már meg lehet ragadni. Röst Gergely megközelítésében mindez egy feltételes minimumkeresési feladathoz vezet, az így definiált optimalizációs probléma megoldásaként pedig kinyerhetők a konkrét, számszerűsített paraméterek. Ennek eredményeként a fenti képlet 0.987 körüli numerikus értéket ölt, vagyis a kórokozók mutálódása elenyésző szerepet játszik: a 140 primer rezisztens típusú fertőzésből legfeljebb 2 esetért felelős spontán mutáció, nagyrészt tehát eleve Cla-rezisztens fertőzés történt (vagyis esetükben valószínűleg egy másik személy antibiotikum szedése miatt rezisztens a kórokozó). Összefoglalva, a Cla-rezisztens H. pylori okozta fertőzések döntő többségéért a makrolid családba tartozó antibiotikumok, különösen maga a clarithromycin fogyasztása tehető felelőssé.
A modell segítségével azonosított paramétereket természetesen nemcsak múltbeli események felderítésére lehet használni, predikciós célokra is alkalmazhatók. A kutatók azt is megvizsgálták, hogy az egyéb célú makrolidok fogyasztásának nullára csökkentése mennyivel mérsékelhetné a H. pylori rezisztencia kialakulását a jövőben, eredményeik az alábbi ábrán láthatók. A probléma komplexitását jól jelzi, hogy még az antibiotikus kezelések észszerűsítésétől is legfeljebb a rezisztencia további növekedésének enyhülése várható: még ha mostantól fel is hagynánk a makrolidok minden egyéb, H. pylori fertőzéstől eltérő betegségre való használatával, a rezisztens fertőzések aránya továbbra is valamelyest növekedne, bár sokkal kisebb mértékben, mintha az antibiotikum-használat a jelenlegi szinten maradna.
3. ábra
A rezisztens baktériumok terjedése az egyik legnagyobb globális egészségügyi kihívás. Az ilyen kutatások nagyban elősegítik olyan kezelési protokollok kidolgozását, ami ezt a kockázatot csökkenti. A munka arra is nagyon jó példa, hogy az orvosok és a matematikusok együttműködése milyen értékes új tudományos eredményekre vezethet – fogalmazott a tanulmány egyik szerzője, Lotz Gábor.
Végezetül mintegy kuriózumként megemlítjük, hogy egy ilyen komoly folyóiratnál, mint a Nature Communications, magába a bírálati folyamatba is érdekes bepillantani: a bírálók és a szerzők közötti kommunikáció 66 oldalt tesz ki, ami szintén publikusan olvasható.
Juhász Nóra
Szegedi Tudományegyetem, Bolyai Intézet
Irodalomjegyzék
- [1] Kocsmár, É., Buzás, G. M., Szirtes, I., Kocsmár, I., Kramer, Zs., Szijártó, A., Fadgyas-Freyler, P., Szénás, K., Rugge, M., Fassan, M., Kiss, A., Schaff, Zs., Röst, G. and Lotz, G. Primary and secondary clarithromycin resistance in Helicobacter pylori and mathematical modeling of the role of macrolides. Nat Commun 12, 2255 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22557-7
[3]https://u-szeged.hu/sztehirek/2021-aprilis/rost-gergely-szegedi?objectParentFolderId=19396